HISTORIQUE & DÉFINITION
La découverte du gène responsable de la fragilité du chromosome X a moins de 30 ans. Une succession de constats a orienté les recherches vers la bonne voie.
Étapes de découverte
Dès 1929, LEWIS constate que parmi les attardés mentaux, le sexe masculin est majoritaire. En 1938, PENROSE évalue cet excès à 25%. Progressivement apparaît l’hypothèse selon laquelle le chromosome X jouerait un rôle dans l’arriération mentale.
En 1943, MARTIN ET BELL décrivent l’association d’une dysmorphie faciale à un retard mental de transmission familiale. A cette époque, cette association de signes est dénommée syndrome de Martin Bell, appellation que l’on retrouve encore dans des publications anglo-saxonnes.
Quelques années plus tard, l’observation de LUBS se voit confirmée… Ce délai s’est avéré nécessaire pour s’apercevoir que la mise en évidence de la cassure exige un milieu de culture des lymphocytes particuliers. Ces conditions sont découvertes par SUTHERLAND en 1977. A ce stade de recherche, les mécanismes de transmission demeurent inconnus. La maladie est considérée comme étant transmise par les femmes sur un mode récessif et n’atteignant donc que les garçons.
En 1983, l’équipe de Strasbourg sous la direction du Professeur MANDEL débute des travaux en biologie moléculaire. La recherche ne se situe plus à l’échelle du chromosome mais à l’intérieur même de celui-ci, au niveau de l’ADN.
En 1985, PEMBREY formule l’hypothèse de l’existence d’une prémutation.
En 1991-1992, des découvertes fondamentales en biologie moléculaire sont réalisées par les équipes de Strasbourg, d’Adélaïde, d’Atlanta et de Rotterdam. Le gène responsable de la fragilité et sa protéine, respectivement dénommés FMR1 et FMRP (Fragile Mental Ribonucleoprotein), sont identifiés. Le type de mutation est également découvert : il s’agit de mutation dynamique (ou instable).
Depuis, ce nouveau modèle moléculaire a été retrouvé dans d’autres maladies telles que la chorée de Huntington, la maladie de Steinert. Ces découvertes ont permis de mettre au point un test fiable concernant le dépistage des personnes vectrices du syndrome de l’X fragile, et par là-même la possibilité d’un diagnostic prénatal.
Origine du nom du syndrome
En 1969, LUBS met en évidence une zone de fragilité au niveau de l’extrémité du bras long du chromosome X chez quatre hommes ayant un retard mental et deux femmes (ces personnes appartiennent à la même famille). Cette observation est à l’origine de la dénomination du syndrome : Syndrome de l’X Fragile.
Des travaux ultérieurs (NIELSEN,1981-SHERMAN,1985) montrent que des femmes sont atteintes (présence de signes cliniques plus ou moins marqués). Ils montrent également que le caryotype de certaines femmes conductrices obligatoires (car elles ont des enfants atteints) ne révèle pas de site fragile sur le chromosome X. De plus, on constate d’après l’étude d’arbres généalogiques que l’X fragile peut avoir été transmis par un grand-père « sain ». Tout ceci remet en cause la transmission sur le mode récessif. La transmission apparaît plus complexe… On parle de transmission dominante liée à l’X avec pénétrance et expressivité variables.
