Recherche FXTAS maladies neurodégénératives par Dr Charlet-Berguerand

Le projet du Dr Charlet-Berguerand porte sur le FXTAS, une des maladies neurodégénératives progressives. C’est l’un des 2 projets de recherche qui avait été retenu suite au premier appel à projet de Fragile X France en 2019, en lien avec le syndrome X Fragile et les maladies associées.

FTAX, Tableau clinique d’une des maladies neurodégénératives

Le FXTAS est une des maladies neurodégénératives progressives qui touche environ un quart à un tiers des hommes porteurs d’une prémutation au-delà de 50 – 65 ans (Hagerman et al., 2001 ; Jacquemont et al., 2003). Ce syndrome associe de façon variable :

• des tremblements (comme dans la maladie de Parkinson),
• une ataxie cérébelleuse (atteinte du cervelet, se traduisant par des troubles de l’équilibre et de la coordination des mouvements),
• une neuropathie périphérique (atteinte du système nerveux périphérique se traduisant par des rigidités, des sensations anormales et/ ou des douleurs au niveau des mains, des doigts, des orteils, etc.)
• et des troubles cognitifs et/ ou psychiatriques (troubles du comportement, anxiété, agitation, dépression, etc.).

Il est important de noter que l’âge d’apparition, l’évolution et la sévérité des symptômes du FXTAX, une des maladies neurodégénératives, peuvent varier fortement d’un individu à l’autre ; au point que des porteurs de la prémutation CGG peuvent ne jamais développer de symptômes cliniques de FXTAS. De même, du fait de l’inactivation aléatoire d’un de leur deux chromosomes X chez les femmes, ce qui «éteint» aléatoirement la prémutation dans une cellule sur deux, les cas de FXTAS sont plus rares et avec généralement des symptômes plus légers chez les femmes. Toutefois, les porteuses d’une prémutation CGG dans FMR1 sont à risque de développer une ménopause précoce (FXPOI).

FXTAS, mécanisme moléculaire d’une des maladies neurodégénératives

Les mécanismes responsables du FXTAS, une des maladies neurodégénératives, sont différents de ceux à l’origine du syndrome de l’X fragile. En effet, les porteurs d’une prémutation CGG présentent une quantité de protéine FMRP quasi normale, au contraire des patients atteints de l’X Fragile, chez qui cette protéine est quasi- absente (Tassone et al., 2000). En parallèle, des analyses histologiques de cerveaux de patients FXTAS ont montré une perte des neurones. Notamment des cellules spécifiques du cervelet, région du cerveau situé à l’arrière du crâne, expliquant ainsi l’ataxie cérébelleuse (Greco et al., 2006). De plus, ces analyses histologiques ont montré la présence inattendue d’inclusions intranucléaires dans les neurones de patients FXTAS (Greco et al., 2006).

La quête de la composition et de l’origine de ces inclusions intranucléaires a permis de comprendre les mécanismes responsables de cette maladie. En effet, l’équipe scientifique a montré que ces répétitions CGG sont traduites en une nouvelle protéine, appelée FMRpolyGlycine, où chaque répétition CGG code pour une glycine, résultant en une protéine ou le nombre de glycine correspond au nombre de CGG de la prémutation. Au-delà d’un certain nombre (> 70 glycines) ces répétitions de glycine s’agrègent, formant les inclusions typiques de FXTAS, qui sont toxiques et conduisent à la dégénérescence et à la mort des neurones. En résumé, la traduction des répétitions CGG en cette nouvelle protéine FMRpolyGlycine explique donc la présence des inclusions intranucléaire et la neurodégénérescence responsable des symptômes de FXTAS (Todd et al., 2013 ; Sellier et al., 2017).

FXTAS, projet et résultats de recherche sur une des maladies neurodégénératives

La découverte de la mutation génétique puis la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires à l’origine de FXTAS ont permis de développer des modèles cellulaires et animaux de cette maladie, mais aussi de définir une cible thérapeutique prioritaire, la protéine toxique FMRpolyGlycine (Todd et al., 2013 ; Sellier et al., 2017). L’équipe scientifique s’est donc lancée dans la recherche de molécules pharmaceutiques capables de bloquer ou de diminuer l’expression et/ ou la toxicité de cette protéine. De façon intéressante, une avancée thérapeutique majeure de ces dernières années est la découverte de nouvelles chimies pour synthétiser des molécules d’ARN antisense stables et actives capables d’inhiber spécifiquement l’expression d’un seul gène, notamment porteur d’une mutation délétère. En résumé, il est désormais possible de bloquer spécifiquement l’expression d’un gène muté responsable d’une maladie génétique.

Ainsi, grâce à l‘aide financière de l’Association Fragile X France, l’équipe du Dr Nicolas Charlet-Berguerand a pu tester diverses molécules synthétiques d’ARN antisense dirigées contre la séquence du gène FMR1. Ils ont ainsi réussi à identifier des molécules d’ARN capables de bloquer la traduction des répétitions CGG en protéine FMRpolyGlycine, éliminant ainsi sa toxicité en modèle cellulaire. Ces molécules ont été testées dans un modèle animal de FXTAS. Ces souris expriment les répétitions CGG qui sont traduite en la protéine FMRpolyGlycine, qui s’accumule dans des inclusions intranucléaires qui sont toxiques, conduisant à la mort des neurones et à des symptômes locomoteurs (ataxie, tremblements, etc.) caractéristique de FXTAS (Sellier et al., 2017). Ces molécules d’ARN antisense ont été injectées dans le cerveau de ces souris dans l’espoir de bloquer l’expression de la protéine FMRpolyGlycine et ainsi diminuer la neurodégénérescence et leurs problèmes locomoteurs.

Les premiers résultats sont hélas décevants et montrent une forte toxicité de ces molécules d’ARN antisense dans notre modèle murin, conduisant à la mort des souris en quelques mois. Des doses plus faibles ont alors été testées, mais là encore il a été observé une toxicité de ces molécules et sous un certain seuil, la dose de ces molécules n’était plus suffisante pour bloquer l’expression de la protéine FMRpolyGlycine.

L’équipe est en train de tester de nouvelles molécules, notamment avec des chimies moins toxiques. Son choix s’est porté notamment sur l’utilisation des virus adéno-associé (AVV), comme « moyen de transport » pour apporter du matériel génétique dans les cellules cibles et espère permettre avec cette stratégie d’exprimer les molécules antisense pour diminuer l’expression de la protéine FMRpolyGlycine sans entraîner de toxicité. En cas de succès ces projets permettront d’établir une approche thérapeutique pour FXTAS.

Par l’équipe du Dr Nicolas Charlet-Berguerand.